Immunity：狼疮患者中特殊的免疫反应或能帮助开发出新型靶向性疗法

能保留线粒体的红细胞的调理作用是系统性红斑狼疮（SLE，systemic lupus erythematosus）的一个特征，其会诱发巨噬细胞中I型干扰素（IFN）的产生。近日，一篇发表在国际杂志Immunity上题为“Type I IFN drives unconventional IL-1β secretion in lupus monocytes”的研究报告中，来自美国威尔康奈尔医学院等机构的科学家们通过研究发现，在系统性红斑狼疮（通常称之为狼疮）患者中，称之为单核细胞（monocytes）的免疫细胞或许能通过一种非常规的途径产生名为白介素-1β（IL-1β，interleukin-1 beta）的关键炎性蛋白，相关研究结果有望帮助开发新型疗法，从而靶向作用IL-1β更好地管理对当前疗法没有反应的患者机体的炎症表现。

狼疮是一种慢性自身免疫性疾病，即患者机体的免疫系统会攻击自身的组织，从而导致影响机体皮肤、关节、肾脏和心脏的广泛炎性反应，根据医学参考来源UptoDate的数据，目前美国每10万名个体中就有20至50例病例，尽管研究人员在一小部分患者中识别出了其遗传基础，但他们并不清楚大多数患者发病的确切原因。

然而，这种疾病已知与I型干扰素（IFNs）的过量产生有关，I型干扰素是一种能帮助机体抵御病毒的蛋白，同时其也会驱动自身免疫性疾病中的有害炎性反应，然而，有些狼疮患者对于阻断INFs的疗法并没有产生完全反应，这或许就促使研究人员开始寻找另一个罪魁祸首。Virginia Pascual博士说道，狼疮被认为是一种“干扰素病”（interferonopathy），因为几乎所有的病人都会在其血液和组织中表现出干扰素活性的升高，在狼疮患者机体的单核细胞中，研究人员惊讶地发现了干扰素和IL-1β通路的共同激活，因为这些蛋白通常能在免疫反应中相互负向调节。

这项研究基于2021年的研究，研究人员在高达60%的狼疮儿科患者机体中发现了能保留线粒体的红细胞，但在健康对照个体或在自身免疫性疾病幼年型皮肌炎（juvenile dermatomyositis）患者中并没有出现这种状况；在红细胞发育过程中，线粒体通常会被降解，而检测到线粒体DNA也会诱发以IFN产生为特征的特殊免疫反应。这项最新研究中，研究人员发现，单核细胞在内化含有线粒体的狼疮红细胞时不仅能产生IFN，还能产生IL-1β；他们对来自狼疮患者机体的血液样本进行了体外和离体分析从而识别出了一种令人惊讶的机制，即IL-1β的最终产生是由IFN通路和炎性小体之间的相互作用所致，而炎性小体是一种负责产生IL-1β的特殊蛋白复合体，其通常情况下会被IFN所抑制。

重要的是，本文研究还表明，IL-1β的分泌会在没有细胞死亡的情况下发生，这是这种蛋白质释放通常需要的一种过程，这或许就会使其成为开发新型疗法的一个最有吸引力的靶点。Caielli说道，在不引起细胞死亡的情况下，狼疮单核细胞会在体内循环，并在炎性区域释放IL-1β，从而放大其所产生的有害影响，这些细胞也有可能会转化成为激活免疫系统中其它组分的细胞，从而更进一步加剧炎症。

展望未来，下一步研究人员计划研究揭示在狼疮发生和缓解期间机体这些免疫通路的行为机制，从而帮助完善并细化疗法策略，目前他们还正在开发诊断工具来检测能产生IFN和IL-1β的单核细胞，这或许就能帮助识别出能因阻断这些蛋白的疗法而获益的患者。最后研究人员希望这些研究发现不仅能帮助开发出治疗狼疮患者的更好疗法，还有望将这些研究结果应用到具有相似炎性通路的其它自身免疫性疾病中。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Simone Caielli, Preetha Balasubramanian, Juan Rodriguez-Alcazar, et al. Type I IFN drives unconventional IL-1β secretion in lupus monocytes, Immunity (2024). DOI:10.1016/j.immuni.2024.09.004